2025年4月9日，华中科技大学基础医学院唐科教授与中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组在Science系列期刊Science Translational Medicine发表题为“Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism”（IF=15.8）的研究论文，该研究成功开发了一种基于肿瘤细胞外囊泡的载药新技术：递送内源性代谢物琥珀酸至巨噬细胞内部，极化肿瘤相关巨噬细胞的代谢模式，逆转并恢复其抗肿瘤功能，进而抑制肿瘤进展，为基于靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗策略提供新视角。

代谢重编程已被认为是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表型极化的核心机制。而琥珀酸作为一种关键代谢物，在调控巨噬细胞功能中扮演了重要角色：在细胞外，它通过激活琥珀酸受体将巨噬细胞极化为M2型；而在细胞内，它却能抑制脯氨酸羟化酶，稳定HIF-1α，驱动M1型反应。然而，现有的巨噬细胞代谢干预策略（如抗体封闭和小分子药物筛选）面临靶向性差、疗效不佳等难题。

细胞外囊泡是细胞在生理或病理状态下释放的天然纳米颗粒（粒径100-1000纳米），具有良好的生物相容性和靶向性。黄波教授课题组从2009年起便利用肿瘤细胞外囊泡荷载化疗药物，构建出天然生物源性纳米载药体系，用于肿瘤治疗。基于这一自主创新技术，课题组发现载药囊泡高效逆转肿瘤细胞耐药；同时，在恶性积液中和梗阻性胆管癌的治疗中展现了良好的治疗效果。此外，其还可以作为肿瘤疫苗用于肿瘤的防治。“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”自2012年起，已在全国范围内开展多项临床试验与应用，显示出良好的疗效与安全性，并于2023年9月入选国家卫生健康委、国家中医药局与国家疾控局联合印发的《全国医疗服务项目技术规范（2023年版）》，代码KZX3M201。目前，该技术已先后在天津市、湖北、河南、山东、安徽等省份开展临床应用，完成其科技成果临床转化。

围绕对载药囊泡的持续研究，团队开发了一种基于肿瘤细胞外囊泡的载药新技术——琥珀酸囊泡（Succinate-loaded Microparticles, SMPs）。研究团队利用电穿孔技术，首次将亲水性内源代谢物琥珀酸（三羧酸循环中间代谢产物）高效封装至肿瘤细胞外囊泡中，在多种小鼠肿瘤模型中，SMPs均展现出显著的抗肿瘤效果。深入探究发现，SMPs通过双重机制重塑巨噬细胞代谢：一方面通过线粒体途径使琥珀酸进入线粒体，诱导三羧酸循环关键酶IDH2琥珀酰化，抑制其活性，减少α-酮戊二酸生成，导致L-2-羟基戊二酸积累，稳定HIF-1α，促进糖酵解过程；另一方面，琥珀酸进入细胞核，介导组蛋白H3K122位点琥珀酰化，促进糖酵解关键酶LDHA的转录。这种代谢酶和组蛋白的双重修饰协同调控巨噬细胞朝M1表型极化，这一结果同样在肿瘤患者样本的巨噬细胞中得到了验证。

这项研究提供了一种天然纳米级载体递送、代谢修饰调控肿瘤免疫治疗的交叉范式，为免疫细胞的代谢调控提供新的思路。团队未来将进一步探索囊泡载药技术在药物靶向递送和肿瘤免疫治疗中的基础和应用研究，并推动临床转化，进一步扩充囊泡载药平台的应用范围，让载药囊泡化靶向肿瘤治疗术在更广范围内造福肿瘤患者。